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Genau wie 1888 floh der Serienmörder H.H. Holmes 1893 aus Chicago, als die Gläubiger ihm auf den Fersen waren, und begann eine der bis dahin grausigsten Verbrechensserien. Auf der Suche nach handfesten Beweisen verfolgen Jeff und Amaryllis Holmes’ Spur durchs Land und versuchen, einen Tatort zu finden, der noch untersucht werden kann. Ihre Ermittlungen führen sie von Philadelphia nach Irvington, Indiana, wo sie von einem seiner letzten Morde erfahren und von einem lange verschollenen Tatort, der den Beweis dafür liefern könnte, dass Holmes der Ripper war.