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Nach dem schockierenden Angriff auf das Weiße Haus in der letzten Staffel, wird Elizabeth McCord (Tea Leoni) besonders schwer auf die Probe gestellt. So kämpft sie mit aller Macht für die Durchsetzung eines Abkommens, bei dem es um den Abbau von nuklearen Waffenprogrammen geht. Wichtige Ratschläge in dieser Angelegenheit holt sie sich dabei von mehreren prominenten politischen Persönlichkeiten: die ehemaligen Außenminister Madeleine Albright, Hillary Clinton und Colin Powell haben allesamt einen Gastauftritt in dem Staffelauftakt und werden Elizabeth unterstützend zur Seite stehen.